由广东省人民医院吴一龙教授团队牵头开展的卡瑞利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的全国多中心、回顾性真实世界队列研究结果于在Translational Lung Cancer Research(TLCR，IF：4.726)在线发表[1]。该研究从常规临床实践角度全面概述了卡瑞利珠单抗在真实世界晚期非小细胞肺癌人群中的有效性和安全性。研究结果显示，在所有患者中，ORR为40.2% ，DCR达到85.1%，6个月的PFS和OS发生率分别达到73.0%和93.1%。
图1.CTONG2004-ADV研究在线发表于TLCR
现状严峻真实世界研究助力晚期NSCLC诊疗
肺癌仍然是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因。据统计，2020年约有220万例新发和180万例死亡[2]。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌亚型之一，约占85％。
外科手术已成为治疗早期NSCLC的标准治疗。然而，大多数患者初诊即为晚期，5年生存率很低(6%-32%)[3,4]。在这种情况下，免疫疗法的出现彻底改变了临床治疗的格局。有研究表明，与单独化疗相比，PD-1免疫检查点抑制剂单药或联合化疗方案在晚期NSCLC患者一线或二线治疗中显示出更好的患者生存获益[5]，并已成为肺癌治疗的关键角色。
传统试验中登记的患者通常入排标准严格，因此，将临床试验证据转化为临床实践可能具有一定的挑战。在真实的医疗场景中，患者的主观意愿、医生的个人经验与判断，许许多多其它客观因素，从多个方面会影响到治疗方案及其最终效果。本研究(CTONG2004-ADV)是一项针对接受卡瑞利珠单抗治疗不能手术或晚期NSCLC患者的回顾性、多中心、观察性研究。为了更好地了解卡瑞利珠单抗在真实世界NSCLC患者中的有效性和安全性，该研究收集中国22家三甲医院2019年7月至2021年3月期间接受过至少一次卡瑞利珠单抗治疗且距首剂卡瑞利珠单抗治疗至少180天的NSCLC病例。患者必须在卡瑞利珠单抗开始治疗后6个月内至少进行一次基线后反应评估。
研究使用电子病例报告表(CRF)回顾性收集患者人口统计学和临床特征、卡瑞利珠单抗单抗用药方案和临床结果的数据。患者的人口统计学和临床特征包括年龄、性别、吸烟状况、东部肿瘤协作组状态评分(ECOG PS)、合并症、联合用药、组织学亚型、肿瘤分期和转移情况，以及程序性死亡配体-1(PD-L1)表达和表皮生长因子受体(EGFR)突变状态。分析的临床结局包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、6个月无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)以及安全性结果。肿瘤缓解评估基于影像学表现和临床症状，参考实体瘤(RECIST)标准(版本1.1)中的缓解评估标准。
再添新证卡瑞利珠单抗治疗晚期NSCLC广泛人群数据公布
在所有患者中，最佳缓解情况：CR 1例(0.3%)，PR 134例(39.9%)，SD 151例(44.9%)，PD 47例(14.0%)。ORR为40.2%(95% CI:34.9，45.6)，DCR为85.1%(95%CI:81.3，88.9)。81例(24.1%)患者病情进展或在卡瑞利珠单抗单抗开始治疗后6个月内死亡。
图2.不同治疗线患者最佳缓解情况
对于特定亚组，肝转移患者(OR:0.284 [95% CI:0.105，0.763]，P= 0.013)和分期较晚的患者(ⅢB-Ⅳ期对比ⅠB-ⅢA期：OR:0.483 [95% CI:0.253，0.922]，P= 0.027)ORR显著较低。在多变量分析中，卡瑞利珠单抗治疗线的延后与ORR呈负相关，而卡瑞利珠单抗治疗的持续时间较长与ORR呈正相关。对于其他特定亚组，包括老年患者、脑转移患者、基线抗生素或类固醇应用，ORR没有显著差异。此外，HBV感染对肿瘤缓解没有明显影响，HBV感染者的ORR为61.9%(95%CI:38.4，81.9)，而无HBV感染者的ORR为42.2%(95% CI:36.4，49.3)。
图3.亚组分析(ORR)
这些结果通过6个月PFS率的亚组分析得到进一步证实。6个月的PFS和OS发生率分别为73.0%(95%CI: 67.1，78.0)和93.1%(95%CI: 89.8，95.4)。多变量分析表明，肝转移(HR，2.416；95%CI 1.27，4.595；P= 0.007)和卡瑞利珠单抗治疗的治疗线延后与PFS的高风险相关。同时，卡瑞利珠单抗治疗持续时间较长与PFS的较低风险相关。
图4.亚组分析（6个月PFS率）
安全性方面，164例(48.8%)患者观察到任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)，其中，42例(12.5%)患者观察到≥3级TRAEs。最常见的TRAE是贫血(17.6%)，其次是肝转氨酶异常(13.4%)、白细胞计数下降(12.2%)、中性粒细胞计数下降(10.1%)。23例(6.9%)患者记录到反应性皮肤毛细血管内皮增生(RCCEP)，大多数(95.7%)为轻度(1-2级)。在7例(2.1%)患者中观察到严重不良事件，包括免疫介导肺炎(n=2)、感染(n=2)、RCCEP、呼吸衰竭、心律失常、白细胞计数下降、腹泻和自身免疫性肝炎。11例患者需要延迟用药，而15例患者因TRAEs暂停用药。未观察到治疗相关死亡。至于患者的特定亚组(例如脑转移、肝转移、HBV感染和早期疾病)，安全性概况通常与总体人群一致，没有新的安全信号。
值得注意的是，TRAE在真实世界诊疗环境中的报告相比注册研究要少得多，尤其是对于那些症状轻微的患者(例如RCCEP)。以前对其他ICIs的研究中也发现了类似的现象[6,7]。一个合理的解释是，在现实环境中，对低级别不良事件的监测和报告不那么严格。在真实世界临床实践中，在接受卡瑞利珠单抗治疗的NSCLC患者中未观察到新的安全信号。
总 结
CTONG2004-ADV是迄今为止报道的卡瑞利珠单抗在真实世界NSCLC患者中的最大临床数据报道之一。该研究从真实世界临床实践角度全面概述了卡瑞利珠单抗在更广泛的NSCLC人群中的有效性和安全性。亚组分析表明，肝转移与较差的预后相关，未来需要进行更长时间随访观察研究加以证实。
参考文献：
1. https://tlcr.amegroups.com/article/view/71594/html
2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49.
3. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.
4. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7-33.
5. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS. Lung cancer. Lancet. 2021;398(10299):535-54.
6. Barlesi F, Dixmier A, Debieuvre D, RASpaud C, Auliac J-B, Benoit N, et al. Effectiveness and safety of nivolumab in the treatment of lung cancer patients in France: preliminary results from the real-world EVIDENS study. Oncoimmunology. 2020;9(1):1744898.
7. Amrane K, Geier M, Corre R, Léna H, Léveiller G, Gadby F, et al. First-line pembrolizumab for non-small cell lung cancer patients with PD-L1 ≥50% in a multicenter real-life cohort: The PEMBREIZH study. Cancer Med. 2020;9(7):2309-16
